Karikó e Weissman modificaram as bases do mRNA para que o corpo parasse de combatê-lo

No início da década de 1990, o mRNA era uma ideia terapêutica sedutora: a transcrição in vitro podia produzir um molde para qualquer proteína sem cultura celular. Mas o mRNA fabricado em laboratório era instável, difícil de entregar e inflamatório — as células dendríticas o tratavam como uma substância estranha e liberavam moléculas sinalizadoras que tornavam qualquer terapia autodestrutiva. Katalin Karikó, então professora assistente na Universidade da Pensilvânia, continuou perseguindo a terapia com mRNA apesar de não conseguir convencer os financiadores, e uma colaboração com o imunologista Drew Weissman abordou como diferentes tipos de RNA interagem com o sistema imunológico.

Eles notaram que o mRNA de células de mamíferos não desencadeava a reação que o mRNA fabricado em laboratório desencadeava, e sabiam que as bases do RNA de mamíferos são frequentemente modificadas quimicamente, enquanto os transcritos in vitro não são. Testando variantes de mRNA com diferentes alterações de bases, descobriram que a resposta inflamatória era quase abolida quando modificações eram incluídas — um resultado publicado em 2005, quinze anos antes da pandemia de COVID-19. Estudos posteriores em 2008 e 2010 mostraram que o mRNA modificado também aumentava acentuadamente a produção de proteína.

O artigo de 2008 na Molecular Therapy quantificou a troca em camundongos: o mRNA contendo pseudouridina apresentou maior capacidade tradutória em células, lisados e após injeção intravenosa, persistiu de forma detectável no baço em 1, 4 e 24 horas e — diferentemente do mRNA não modificado — não elevou o interferon-α sérico mesmo em doses mais altas. Como o RNA de mamíferos carrega abundantemente nucleosídeos modificados, os sensores que protegem contra RNA bacteriano simplesmente pararam de responder.

Fazer o RNA fabricado em laboratório parecer o próprio RNA do corpo

A reação imunológica era um problema de reconhecimento, não de dosagem: sensores como TLR3/7/8 e RIG-I tratam o RNA não modificado como bacteriano ou viral, então nenhuma quantidade de purificação resolveria isso.

A pseudouridina não era um novo produto químico sintético, mas uma modificação natural abundante no RNA de mamíferos, de modo que fez os transcritos sintéticos imitarem o próprio RNA do corpo em vez de evadir a detecção artificialmente.

A mesma modificação que silenciou o alarme também melhorou o fármaco: maior capacidade tradutória e estabilidade, de modo que uma molécula mais segura também era mais potente.

A plataforma se generalizou — uma vez que qualquer transcrito pudesse ser entregue sem inflamação, apenas a proteína codificada precisaria mudar, permitindo que duas vacinas de proteína spike fossem construídas na velocidade da pandemia.

O obstáculo não era a entrega nem a dose, mas a identidade: a molécula se anunciava como invasora. Tomar emprestada uma assinatura química que o corpo tolera transformou uma molécula rejeitada em uma plataforma.

O interesse aumentou por volta de 2010, quando empresas como BioNTech e Moderna se basearam na descoberta. Após o surgimento da COVID-19, duas vacinas de mRNA com bases modificadas que codificam a proteína spike do SARS-CoV-2 foram desenvolvidas em velocidade recorde, relataram efeitos protetores em torno de 95% e foram aprovadas já em dezembro de 2020; mais de 13 bilhões de doses de vacinas contra a COVID-19 foram administradas globalmente desde então. O Instituto Real Karolinska concedeu a Karikó e Weissman o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 pelas descobertas sobre modificação de bases.