卡里科与韦斯曼修饰了mRNA的碱基，使人体不再对其产生排斥

到20世纪90年代初，mRNA已是一个颇具吸引力的治疗思路：体外转录无需细胞培养即可为任意蛋白质生成模板。但实验室制造的mRNA不稳定、难以递送，且具有炎症性——树突状细胞将其视为外来物质，释放出信号分子，使任何疗法都自相矛盾。当时身为宾夕法尼亚大学助理教授的卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）尽管未能说服资助方，仍坚持推进mRNA疗法；她与免疫学家德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）合作，研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。

他们注意到，来自哺乳动物细胞的mRNA不会像实验室制造的mRNA那样引发反应，并且知道哺乳动物RNA碱基经常发生化学修饰，而体外转录产物则没有。通过测试带有不同碱基改变的mRNA变体，他们发现，当包含修饰时，炎症反应几乎被消除——这一结果于2005年发表，比COVID-19大流行早十五年。2008年和2010年的进一步研究表明，修饰后的mRNA还显著提高了蛋白质产量。

2008年《Molecular Therapy》的论文在小鼠中量化了这一权衡：含有假尿苷的mRNA在细胞、裂解物中以及静脉注射后表现出更高的翻译能力，在1、4和24小时时仍可在脾脏中检测到，并且——与未修饰的mRNA不同——即使在较高剂量下也不会升高血清干扰素-α。由于哺乳动物RNA大量携带修饰核苷，那些防范细菌RNA的传感器便不再对其作出反应。

让实验室制造的RNA看起来像人体自身的RNA

免疫反应是一个识别问题，而非剂量问题：TLR3/7/8和RIG-I等传感器将未修饰的RNA视为细菌或病毒，因此无论怎样纯化都无法解决。

假尿苷并非新的合成化学物质，而是哺乳动物RNA中大量存在的天然修饰，因此它使合成转录物模仿人体自身的RNA，而非人为地逃避检测。

同一修饰既消除了警报，也改善了药物：更高的翻译能力和稳定性，使更安全的分子同时也是更有效的分子。

该平台具有通用性——一旦任何转录物都能在不引发炎症的情况下递送，只需改变所编码的蛋白质，从而使两种刺突蛋白疫苗得以以大流行速度构建。

障碍不在于递送或剂量，而在于身份：该分子宣告自己是入侵者。借用人体能够耐受的化学特征，将一个被排斥的分子变成了一个平台。

2010年前后，随着BioNTech和Moderna等公司在此基础上发展，兴趣开始升温。COVID-19出现后，两种编码SARS-CoV-2刺突蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来，报告的保护效果约为95%，并最早于2020年12月获批；此后全球已接种超过130亿剂COVID-19疫苗。卡罗林斯卡学院将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡里科和韦斯曼，以表彰其碱基修饰发现。