Karikó與Weissman修飾mRNA的鹼基，使身體不再對抗它

到了1990年代初，mRNA已是個誘人的治療構想：體外轉錄無需細胞培養，就能為任何蛋白質製造模板。但實驗室製造的mRNA不穩定、難以遞送，且具發炎性——樹突細胞把它當成外來物質，釋出訊號分子，使任何療法都自相矛盾。當時為賓夕法尼亞大學助理教授的Katalin Karikó儘管未能說服資助者，仍持續鑽研mRNA療法，並與免疫學家Drew Weissman合作，研究不同RNA類型如何與免疫系統互動。

他們注意到，哺乳動物細胞的mRNA不會引發實驗室製造mRNA所觸發的反應，也知道哺乳動物RNA鹼基經常帶有化學修飾，而體外轉錄產物則沒有。他們測試帶有不同鹼基改變的mRNA變體，發現加入修飾後，發炎反應幾乎被消除——這項結果於2005年發表，比COVID-19疫情早了十五年。2008年與2010年的進一步研究顯示，修飾mRNA也大幅提高蛋白質產量。

2008年《Molecular Therapy》的論文在小鼠身上量化了這項取捨：含有假尿苷的mRNA在細胞、裂解液及靜脈注射後都展現更高的轉譯能力，在第1、4、24小時仍可在脾臟中偵測到，且——與未修飾mRNA不同——即使劑量較高也不會使血清干擾素-α升高。由於哺乳動物RNA大量帶有修飾核苷，原本防禦細菌RNA的感測器便乾脆停止反應。

讓實驗室製造的RNA看起來像身體自身的RNA

免疫反應是辨識問題，而非劑量問題：TLR3/7/8與RIG-I等感測器把未修飾RNA當成細菌或病毒的，因此再怎麼純化也無法解決。

假尿苷並非新的合成化學物質，而是哺乳動物RNA中大量存在的天然修飾，因此它讓合成轉錄本模仿身體自身的RNA，而非人為地躲避偵測。

讓警報沉默的同一項修飾也改善了藥物：更高的轉譯能力與穩定性，使更安全的分子同時也是更強效的分子。

這個平台具有通用性——一旦任何轉錄本都能在無發炎的情況下遞送，只需改變所編碼的蛋白質，便讓兩款棘蛋白疫苗得以在疫情期間以破紀錄速度打造。

障礙不在遞送或劑量，而在身分：這個分子宣告自己是入侵者。借用身體所能容忍的化學特徵，把一個被排斥的分子變成了平台。

約2010年起，隨著BioNTech與Moderna等公司在此發現上繼續發展，關注度升高。COVID-19出現後，兩款編碼SARS-CoV-2棘蛋白的鹼基修飾mRNA疫苗以破紀錄速度開發，報告的保護效果約95%，最早於2020年12月獲核准；此後全球已施打超過130億劑COVID-19疫苗。卡羅林斯卡學院將2023年諾貝爾生理學或醫學獎授予Karikó與Weissman，以表彰這些鹼基修飾的發現。