Karikó et Weissman ont modifié les bases de l'ARNm pour que l'organisme cesse de le combattre

Au début des années 1990, l'ARNm était une idée thérapeutique séduisante : la transcription in vitro pouvait produire une matrice pour n'importe quelle protéine sans culture cellulaire. Mais l'ARNm fabriqué en laboratoire était instable, difficile à délivrer et inflammatoire — les cellules dendritiques le traitaient comme une substance étrangère et libéraient des molécules de signalisation qui rendaient toute thérapie contre-productive. Katalin Karikó, alors professeure assistante à l'Université de Pennsylvanie, a continué à poursuivre la thérapie par ARNm malgré son échec à convaincre les financeurs, et une collaboration avec l'immunologiste Drew Weissman a examiné la manière dont différents types d'ARN interagissent avec le système immunitaire.

Ils ont remarqué que l'ARNm provenant de cellules de mammifères ne déclenchait pas la réaction que provoquait l'ARNm fabriqué en laboratoire, et savaient que les bases de l'ARN des mammifères sont fréquemment modifiées chimiquement alors que les transcrits in vitro ne le sont pas. En testant des variants d'ARNm portant différentes altérations de bases, ils ont constaté que la réponse inflammatoire était presque abolie lorsque des modifications étaient incluses — un résultat publié en 2005, quinze ans avant la pandémie de COVID-19. D'autres études en 2008 et 2010 ont montré que l'ARNm modifié augmentait également nettement la production de protéines.

L'article de 2008 dans Molecular Therapy a quantifié l'échange chez la souris : l'ARNm contenant de la pseudouridine montrait une capacité de traduction plus élevée dans les cellules, les lysats et après injection intraveineuse, persistait de manière détectable dans la rate à 1, 4 et 24 heures, et — contrairement à l'ARNm non modifié — n'augmentait pas l'interféron-α sérique même à des doses plus élevées. Parce que l'ARN des mammifères porte abondamment des nucléosides modifiés, les capteurs qui se protègent contre l'ARN bactérien ont simplement cessé de répondre.

Faire ressembler l'ARN fabriqué en laboratoire à celui de l'organisme lui-même

La réaction immunitaire était un problème de reconnaissance, non un problème de dosage : des capteurs comme TLR3/7/8 et RIG-I traitent l'ARN non modifié comme bactérien ou viral, si bien qu'aucune quantité de purification n'aurait pu y remédier.

La pseudouridine n'était pas un nouveau produit chimique synthétique mais une modification naturelle abondante dans l'ARN des mammifères ; elle faisait donc ressembler les transcrits synthétiques à ceux de l'organisme plutôt que d'échapper artificiellement à la détection.

La même modification qui faisait taire l'alarme améliorait aussi le médicament : capacité de traduction et stabilité plus élevées, si bien qu'une molécule plus sûre était aussi une molécule plus puissante.

La plateforme s'est généralisée — une fois que n'importe quel transcrit pouvait être délivré sans inflammation, seule la protéine codée devait changer, permettant de construire deux vaccins à protéine spike à la vitesse d'une pandémie.

L'obstacle n'était ni la délivrance ni la dose, mais l'identité : la molécule s'annonçait comme un envahisseur. Emprunter une signature chimique que l'organisme tolère a transformé une molécule rejetée en plateforme.

L'intérêt s'est accru vers 2010, des entreprises dont BioNTech et Moderna s'appuyant sur cette découverte. Après l'apparition de la COVID-19, deux vaccins à ARNm à bases modifiées codant la protéine spike du SARS-CoV-2 ont été développés à une vitesse record, ont rapporté des effets protecteurs d'environ 95 % et ont été approuvés dès décembre 2020 ; plus de 13 milliards de doses de vaccins contre la COVID-19 ont depuis été administrées dans le monde. L'Institut royal Karolinska a décerné à Karikó et Weissman le prix Nobel de physiologie ou médecine 2023 pour les découvertes sur la modification des bases.