카리코와 바이스먼은 mRNA의 염기를 변형해 신체가 이를 공격하지 않도록 했다

1990년대 초반까지 mRNA는 매력적인 치료 아이디어였다. 시험관 내 전사로 세포 배양 없이 어떤 단백질에 대한 주형을 만들 수 있었기 때문이다. 그러나 실험실에서 만든 mRNA는 불안정하고 전달하기 어려웠으며 염증을 일으켰다. 수지상세포는 이를 외부 물질로 간주하고 신호 분자를 방출해 어떤 치료든 자멸하게 만들었다. 당시 펜실베이니아대학교 조교수였던 커털린 커리코는 자금 지원자들을 설득하는 데 실패했음에도 mRNA 치료법을 계속 추구했고, 면역학자 드루 바이스먼과의 협업은 서로 다른 RNA 유형이 면역 체계와 어떻게 상호작용하는지를 다루었다.

그들은 포유류 세포에서 유래한 mRNA가 실험실에서 만든 mRNA가 일으키는 반응을 일으키지 않는다는 점을 알아차렸고, 포유류 RNA 염기는 화학적으로 자주 변형되는 반면 시험관 내 전사물은 그렇지 않다는 것을 알고 있었다. 서로 다른 염기 변형을 가진 mRNA 변이체를 시험한 결과, 변형이 포함되면 염증 반응이 거의 사라진다는 것을 발견했으며, 이 결과는 COVID-19 팬데믹보다 15년 앞선 2005년에 발표되었다. 2008년과 2010년의 추가 연구는 변형된 mRNA가 단백질 생산도 현저히 증가시킨다는 것을 보여주었다.

2008년 Molecular Therapy 논문은 생쥐 실험에서 그 절충 관계를 수치로 보여주었다. 슈도우리딘을 포함한 mRNA는 세포, 용해물 및 정맥 주사 후에 더 높은 번역 능력을 보였고, 1시간, 4시간, 24시간에 비장에서 검출 가능하게 지속되었으며, 변형되지 않은 mRNA와 달리 더 높은 용량에서도 혈청 인터페론-α를 증가시키지 않았다. 포유류 RNA가 변형된 뉴클레오시드를 풍부하게 지니고 있기 때문에, 박테리아 RNA를 경계하는 센서들은 단순히 반응을 멈추었다.

실험실에서 만든 RNA를 신체 자신의 것처럼 보이게 만들었다

면역 반응은 용량 문제가 아니라 인식 문제였다. TLR3/7/8 및 RIG-I 같은 센서는 변형되지 않은 RNA를 박테리아나 바이러스로 간주하므로, 아무리 정제해도 해결되지 않았을 것이다.

슈도우리딘은 새로운 합성 화학물질이 아니라 포유류 RNA에 풍부한 자연적 변형이었기에, 합성 전사물이 인위적으로 탐지를 회피하는 것이 아니라 신체 자신의 것을 모방하게 만들었다.

경보를 침묵시킨 바로 그 변형이 약물도 개선했다. 더 높은 번역 능력과 안정성 덕분에 더 안전한 분자가 더 강력한 분자이기도 했다.

플랫폼은 일반화되었다. 일단 어떤 전사물이든 염증 없이 전달될 수 있게 되자 인코딩된 단백질만 바꾸면 되었고, 이로써 두 개의 스파이크 단백질 백신이 팬데믹 속도로 만들어질 수 있었다.

장애물은 전달이나 용량이 아니라 정체성이었다. 분자가 스스로를 침입자라고 알렸던 것이다. 신체가 용인하는 화학적 서명을 빌려옴으로써 거부된 분자가 플랫폼으로 바뀌었다.

2010년 무렵 BioNTech와 Moderna를 포함한 기업들이 이 발견을 토대로 하면서 관심이 높아졌다. COVID-19가 출현한 후, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 두 개의 염기 변형 mRNA 백신이 기록적인 속도로 개발되었고, 약 95%의 보호 효과가 보고되었으며, 이르면 2020년 12월에 승인되었다. 그 이후 전 세계적으로 130억 회분 이상의 COVID-19 백신이 접종되었다. 로열 카롤린스카 연구소는 염기 변형 발견에 대해 커리코와 바이스먼에게 2023년 노벨 생리학·의학상을 수여했다.