Karikó y Weissman modificaron las bases del ARNm para que el cuerpo dejara de combatirlo

A principios de la década de 1990, el ARNm era una idea terapéutica seductora: la transcripción in vitro podía producir una plantilla para cualquier proteína sin necesidad de cultivo celular. Pero el ARNm fabricado en laboratorio era inestable, difícil de administrar e inflamatorio: las células dendríticas lo trataban como una sustancia extraña y liberaban moléculas de señalización que hacían que cualquier terapia se autodestruyera. Katalin Karikó, entonces profesora adjunta en la Universidad de Pensilvania, siguió persiguiendo la terapia con ARNm a pesar de no lograr convencer a los financiadores, y una colaboración con el inmunólogo Drew Weissman abordó cómo interactúan los distintos tipos de ARN con el sistema inmunitario.

Observaron que el ARNm de células de mamífero no desencadenaba la reacción que provocaba el ARNm fabricado en laboratorio, y sabían que las bases del ARN de mamífero suelen estar modificadas químicamente, mientras que los transcritos in vitro no lo están. Al probar variantes de ARNm con distintas alteraciones de bases, encontraron que la respuesta inflamatoria casi se abolía cuando se incluían modificaciones, un resultado publicado en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19. Estudios posteriores en 2008 y 2010 mostraron que el ARNm modificado también aumentaba notablemente la producción de proteína.

El artículo de 2008 en Molecular Therapy cuantificó el intercambio en ratones: el ARNm que contenía pseudouridina mostró una mayor capacidad de traducción en células, lisados y tras la inyección intravenosa, persistió de forma detectable en el bazo a las 1, 4 y 24 horas y, a diferencia del ARNm sin modificar, no elevó el interferón-α sérico incluso a dosis más altas. Dado que el ARN de mamífero porta abundantemente nucleósidos modificados, los sensores que protegen contra el ARN bacteriano simplemente dejaron de responder.

Hacer que el ARN fabricado en laboratorio pareciera propio del organismo

La reacción inmunitaria era un problema de reconocimiento, no de dosificación: sensores como TLR3/7/8 y RIG-I tratan el ARN sin modificar como bacteriano o viral, por lo que ninguna cantidad de purificación lo habría solucionado.

La pseudouridina no era un químico sintético nuevo, sino una modificación natural abundante en el ARN de mamífero, por lo que hizo que los transcritos sintéticos imitaran los propios del organismo en lugar de eludir la detección de forma artificial.

La misma modificación que silenció la alarma también mejoró el fármaco: mayor capacidad de traducción y estabilidad, de modo que una molécula más segura era también una más potente.

La plataforma se generalizó: una vez que cualquier transcrito podía administrarse sin inflamación, solo había que cambiar la proteína codificada, lo que permitió construir dos vacunas de proteína de espiga a la velocidad de una pandemia.

El obstáculo no era la administración ni la dosis, sino la identidad: la molécula se anunciaba a sí misma como un invasor. Tomar prestada una firma química que el cuerpo tolera convirtió una molécula rechazada en una plataforma.

El interés aumentó alrededor de 2010 cuando empresas como BioNTech y Moderna se basaron en el hallazgo. Tras la aparición de la COVID-19, se desarrollaron a velocidad récord dos vacunas de ARNm con bases modificadas que codifican la proteína de espiga del SARS-CoV-2, se informaron efectos protectores de alrededor del 95 % y se aprobaron ya en diciembre de 2020; desde entonces se han administrado más de 13 000 millones de dosis de vacunas contra la COVID-19 en todo el mundo. El Instituto Karolinska otorgó a Karikó y Weissman el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023 por los descubrimientos sobre la modificación de bases.