カリコとワイスマンはmRNAの塩基を修飾し、体がそれを攻撃しないようにした

1990年代初頭までに、mRNAは魅力的な治療のアイデアだった。in vitro転写によって、細胞培養なしで任意のタンパク質の鋳型を作り出せるからだ。しかし実験室で作られたmRNAは不安定で、送達が難しく、炎症を引き起こした。樹状細胞はそれを異物とみなし、あらゆる治療を自滅させるシグナル分子を放出した。当時ペンシルベニア大学の助教授だったカタリン・カリコは、資金提供者を説得できなかったにもかかわらずmRNA治療の追求を続け、免疫学者ドリュー・ワイスマンとの共同研究で、さまざまな種類のRNAが免疫系とどう相互作用するかを取り上げた。

彼らは、哺乳類細胞由来のmRNAが実験室で作られたmRNAのような反応を引き起こさないことに気づき、哺乳類のRNA塩基はしばしば化学的に修飾されているのに対し、in vitro転写産物は修飾されていないことを知っていた。異なる塩基修飾を持つmRNA変異体を試験したところ、修飾を含めると炎症反応がほぼ消失することを発見した。この結果は、COVID-19パンデミックの15年前にあたる2005年に発表された。2008年と2010年のさらなる研究では、修飾mRNAがタンパク質産生も著しく増加させることが示された。

2008年のMolecular Therapy論文は、マウスにおけるこの効果を定量化した。プソイドウリジンを含むmRNAは、細胞内、ライセート中、および静脈内注射後に高い翻訳能を示し、1時間、4時間、24時間の時点で脾臓に検出可能な状態で持続し、未修飾mRNAとは異なり、より高用量でも血清インターフェロンαを上昇させなかった。哺乳類のRNAは修飾ヌクレオシドを豊富に持つため、細菌RNAを警戒するセンサーは単に反応しなくなったのだ。

実験室で作られたRNAを体内のものと同じに見せること

免疫反応は用量の問題ではなく認識の問題だった。TLR3/7/8やRIG-Iなどのセンサーは未修飾RNAを細菌性またはウイルス性とみなすため、どれだけ精製しても解決しなかった。

プソイドウリジンは新しい合成化学物質ではなく、哺乳類RNAに豊富に存在する天然の修飾であるため、合成転写産物を人工的に検出回避させるのではなく、体内のものに似せることができた。

警報を止めたのと同じ修飾が薬剤も改善した。翻訳能と安定性が高まり、より安全な分子がより強力な分子にもなった。

このプラットフォームは汎用化された。ひとたび任意の転写産物を炎症なしに送達できれば、変える必要があるのはコードされたタンパク質だけであり、これにより2つのスパイクタンパク質ワクチンをパンデミックの速度で構築できた。

障害は送達や用量ではなく同一性だった。分子が自らを侵入者と名乗っていたのだ。体が許容する化学的署名を借りることで、拒絶された分子がプラットフォームに変わった。

2010年頃、BioNTechやModernaを含む企業がこの発見に基づいて開発を進めるにつれ、関心が高まった。COVID-19が出現した後、SARS-CoV-2スパイクタンパク質をコードする塩基修飾mRNAワクチン2種が記録的な速さで開発され、約95%の防御効果が報告され、早くも2020年12月に承認された。それ以来、世界で130億回分以上のCOVID-19ワクチンが接種されている。王立カロリンスカ研究所は、塩基修飾の発見によりカリコとワイスマンに2023年ノーベル生理学・医学賞を授与した。