ホフマンはサリチル酸をアセチル化して耐容性を高めた

ヤナギなどの植物から抽出されるサリチル酸は、古くから痛みや熱を和らげるために用いられてきた。しかし重大な欠点があった。必要な用量を服用すると胃をひどく刺激し、使用は限られたものにならざるを得なかった。1863年に設立されたドイツの企業バイエル社の化学者たちは、1890年代に、より耐容性の高い版を探していた。

1897年の夏、ヴッパータール＝エルバーフェルトのバイエル社の若い化学者フェリックス・ホフマンがこの問題に取り組んだ。伝説によれば、彼自身の父が関節炎のためにサリチル酸で治療を受けており、重い副作用に苦しんでいたため、ホフマンには父が服用できる形を見つけたいという個人的な事情があった。彼は多くの異なる合成法を試み、1897年8月10日、実験ノートに記されたとおり、化学的に純粋で安定したアセチルサリチル酸を初めて作り出した。

彼が加えた化学的変化こそが要点である。彼はサリチル酸分子にアセチル基を付加した。これにより胃に損傷を与えていた遊離酸が覆い隠され、新しい化合物は直接的な刺激性がはるかに低くなり、プロドラッグとして働いた。体内に入ると、痛みや熱を和らげる活性型のサリチル酸塩に分解されるのである。こうして彼は治療上の利益を保ちながら副作用の最悪の部分を取り除き、さらにアセチル化によって化合物は純粋かつ安定になり、一貫した錠剤として製造できるようになった。

バイエル社は1899年にベルリンでアスピリンの商標を登録し、翌年には米国でその製法の特許を取得した。アスピリンは20世紀に最も広く使われた医薬品となり、世界保健機関の必須医薬品リストに載り、1969年にはアポロ11号で月にまで運ばれた。

アセチル化により胃の刺激が軽減される

サリチル酸は痛みを和らげたが、胃の粘膜を刺激する腐食性の遊離酸だった。

アセチル基を付加すると酸性の部分が覆い隠され、化合物の刺激性がはるかに低くなる。

アセチル化された形はプロドラッグとして働き、体内に入ると活性型のサリチル酸塩を放出する。

またアセチル化により、一貫した錠剤に製造できる純粋で安定した化合物が得られた。

使えるが有害な分子を化学的に改変し、副作用を理由に薬を諦めるのではなく、体内の望む場所で活性型を放出させる。

バイエル社は1899年にベルリンでアスピリンの商標を登録し、翌年に米国特許を取得した。アスピリンは20世紀で最も一般的な治療用有効成分となり、世界保健機関の必須医薬品リストに載り、1969年にはアポロ11号で月に運ばれ、今も使われ続けている。このアセチル化はプロドラッグ設計の手本となった。バイエル社が求めたドイツ特許は成立せず、同僚アルトゥール・アイヒェングリュンの役割については今も議論があるが、古い治療薬の胃に優しい版は、史上最も成功した薬の一つとなった。