Karikó und Weissman modifizierten die Basen der mRNA, damit der Körper sie nicht mehr bekämpfte

Anfang der 1990er Jahre war mRNA eine verlockende therapeutische Idee: In-vitro-Transkription konnte eine Vorlage für jedes Protein ohne Zellkultur erzeugen. Doch im Labor hergestellte mRNA war instabil, schwer zu verabreichen und entzündungsauslösend – dendritische Zellen behandelten sie als Fremdsubstanz und setzten Signalmoleküle frei, die jede Therapie zunichtemachten. Katalin Karikó, damals Assistenzprofessorin an der University of Pennsylvania, verfolgte die mRNA-Therapie weiter, obwohl sie Fördergeber nicht überzeugen konnte, und eine Zusammenarbeit mit dem Immunologen Drew Weissman befasste sich damit, wie verschiedene RNA-Typen mit dem Immunsystem interagieren.

Ihnen fiel auf, dass mRNA aus Säugetierzellen nicht die Reaktion auslöste, die im Labor hergestellte mRNA hervorrief, und sie wussten, dass die RNA-Basen von Säugetieren häufig chemisch modifiziert sind, während In-vitro-Transkripte es nicht sind. Bei der Untersuchung von mRNA-Varianten mit unterschiedlichen Basenveränderungen stellten sie fest, dass die Entzündungsreaktion nahezu aufgehoben war, wenn Modifikationen enthalten waren – ein Ergebnis, das 2005 veröffentlicht wurde, fünfzehn Jahre vor der COVID-19-Pandemie. Weitere Studien in den Jahren 2008 und 2010 zeigten, dass modifizierte mRNA zudem die Proteinproduktion deutlich steigerte.

Die Arbeit von 2008 in Molecular Therapy quantifizierte den Effekt bei Mäusen: mRNA mit Pseudouridin zeigte eine höhere Translationskapazität in Zellen, Lysaten und nach intravenöser Injektion, blieb in der Milz nach 1, 4 und 24 Stunden nachweisbar und erhöhte – anders als unmodifizierte mRNA – selbst bei höheren Dosen nicht das Serum-Interferon-α. Da Säugetier-RNA reichlich modifizierte Nukleoside trägt, reagierten die Sensoren, die vor bakterieller RNA schützen, schlicht nicht mehr.

Im Labor hergestellte RNA so aussehen lassen wie die körpereigene

Die Immunreaktion war ein Erkennungsproblem, kein Dosierungsproblem: Sensoren wie TLR3/7/8 und RIG-I behandeln unmodifizierte RNA als bakteriell oder viral, sodass keine noch so große Reinigung das beheben konnte.

Pseudouridin war keine neue synthetische Chemikalie, sondern eine natürliche Modifikation, die in Säugetier-RNA reichlich vorkommt; so ließ sie synthetische Transkripte die körpereigene RNA nachahmen, statt die Erkennung künstlich zu umgehen.

Dieselbe Modifikation, die den Alarm verstummen ließ, verbesserte auch das Arzneimittel: höhere Translationskapazität und Stabilität, sodass ein sichereres Molekül zugleich ein wirksameres war.

Die Plattform ließ sich verallgemeinern – sobald jedes Transkript ohne Entzündung verabreicht werden konnte, musste nur das kodierte Protein geändert werden, was den Bau von zwei Spike-Protein-Impfstoffen in Pandemiegeschwindigkeit ermöglichte.

Das Hindernis war nicht die Verabreichung oder die Dosis, sondern die Identität: Das Molekül kündigte sich selbst als Eindringling an. Indem man eine chemische Signatur übernahm, die der Körper toleriert, wurde aus einem abgelehnten Molekül eine Plattform.

Das Interesse nahm um 2010 zu, als Unternehmen wie BioNTech und Moderna auf der Entdeckung aufbauten. Nach dem Auftreten von COVID-19 wurden zwei basenmodifizierte mRNA-Impfstoffe, die das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodieren, in Rekordgeschwindigkeit entwickelt, mit berichteten Schutzwirkungen von etwa 95 %, und bereits im Dezember 2020 zugelassen; seitdem wurden weltweit mehr als 13 Milliarden COVID-19-Impfstoffdosen verabreicht. Das Karolinska-Institut verlieh Karikó und Weissman den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 für die Entdeckungen zur Basenmodifikation.