Köhler et Milstein ont fusionné des lymphocytes B avec des cellules cancéreuses pour produire des anticorps monoclonaux en masse

Chaque lymphocyte B fabrique exactement un anticorps, affiné pour une seule cible — puis, étant une cellule blanche du sang hautement spécialisée, il meurt en quelques jours en culture. Les cellules de myélome, tumeurs de lignées productrices d'anticorps, se multiplient indéfiniment dans une boîte de Petri, mais personne ne sait à quoi se lie leur anticorps. Pendant des décennies, les chercheurs en biomédecine ont voulu la combinaison : des quantités illimitées d'un anticorps dirigé contre une cible qu'ils avaient choisie. Les sérums d'animaux immunisés donnaient au contraire des mélanges hétérogènes, variables d'un lot à l'autre, de milliers d'anticorps.

En 1975, Georges Köhler, chercheur postdoctoral, et César Milstein, son chef d'équipe, au Laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge, ont concrétisé cette combinaison. Ils ont immunisé une souris, prélevé ses cellules spléniques productrices d'anticorps et les ont fusionnées avec des cellules de myélome en culture. Les hybrides — les hybridomes — ont survécu et se sont divisés comme la tumeur tout en sécrétant l'anticorps dicté par le lymphocyte B. Des dispositifs de sélection permettaient aux cellules hybrides de se multiplier tout en tuant les myélomes non fusionnés ; les hybrides étaient ensuite dilués de sorte que des colonies se développent à partir de cellules uniques, et les clones sécrétant l'anticorps recherché étaient identifiés.

L'élégance réside dans la division du travail : le myélome n'apporte que la survie et la division sans fin, le lymphocyte B que sa seule spécificité précise. On peut pointer toute la machine vers n'importe quel antigène souhaité — immuniser, fusionner, sélectionner, cloner — et il en sort une chaîne de production renouvelable pour un anticorps unique et défini. L'article de 1975 dans Nature décrivait la recette en une page et demie.

La Fondation Nobel a ensuite qualifié la production d'hybridomes comme l'une des avancées méthodologiques les plus importantes en biomédecine des années 1970 : les anticorps monoclonaux ont ouvert de nouveaux champs de recherche, permis le diagnostic de précision, la purification de substances comme l'interféron par chromatographie d'affinité, et les premières tentatives de traitement de maladies et de rejet de greffe.

Fusionner une cellule productrice d'anticorps avec un cancer qui ne meurt jamais

Chaque parent fournit exactement ce qui manque à l'autre, si bien que l'hybride est plus viable que l'une ou l'autre lignée parentale : l'immortalité plus une spécificité choisie dans un seul génome.

Le résultat est prédéterminé — on choisit d'abord l'antigène et on fabrique ensuite la sonde, inversant l'ancien ordre qui consistait à produire du sérum puis à découvrir à quoi il se lie.

Faire croître des colonies à partir de cellules uniques diluées garantit que chaque lot futur est génétiquement identique, ce qui est la reproductibilité à l'échelle industrielle.

C'était une plateforme, pas un réactif : la même recette en quatre étapes fonctionne pour n'importe quelle cible, si bien qu'une seule méthode a engendré des diagnostics, des purifications et des médicaments.

Deux faiblesses peuvent s'annuler : une cellule qui connaît la cible mais meurt, et une cellule qui vit mais ne connaît rien. Réunir des forces complémentaires dans un hybride délibéré est un procédé de conception réutilisable.

Köhler et Milstein ont partagé le prix Nobel de physiologie ou de médecine de 1984 avec Niels Jerne. Les anticorps monoclonaux sont passés de la collection de cultures aux tests de grossesse domestiques, aux dosages diagnostiques, à la purification par affinité et, à partir du milieu des années 1980, aux médicaments thérapeutiques ; ils sont devenus l'une des plus grandes classes de médicaments modernes. Le cas REMSIMA de Celltrion dans ces archives — le premier biosimilaire monoclonal approuvé en Europe — est une conséquence en aval de la même technique de 1975.