Köhler e Milstein fundiram células B com câncer para produzir anticorpos monoclonais em massa

Cada linfócito B produz exatamente um anticorpo, afinado para um único alvo — e então, por ser um glóbulo branco terminalmente especializado, morre em poucos dias em cultura. As células de mieloma, tumores de linhagens produtoras de anticorpos, crescem para sempre em uma placa, mas ninguém sabe a que seu anticorpo se liga. Durante décadas, pesquisadores biomédicos quiseram a combinação: quantidades ilimitadas de um anticorpo produzido contra um alvo por eles escolhido. Soros de animais imunizados forneciam, em vez disso, misturas heterogêneas e variáveis de lote para lote, contendo milhares de anticorpos.

Em 1975, Georges Köhler, um pós-doutorando, e César Milstein, seu líder de grupo, no Laboratório de Biologia Molecular do MRC em Cambridge tornaram a combinação realidade. Eles imunizaram um camundongo, retiraram suas células de baço produtoras de anticorpos e as fundiram com células de mieloma cultivadas. Os híbridos — hibridomas — sobreviveram e se dividiram como o tumor, enquanto secretavam o anticorpo ditado pela célula B. Arranjos de seleção permitiam que as células híbridas se multiplicassem, mas matavam os mielomas não fundidos; os híbridos eram então diluídos de modo que colônias crescessem a partir de células únicas, e clones que secretavam o anticorpo desejado eram identificados.

A elegância está na divisão de trabalho: o mieloma contribui apenas com a sobrevivência e a divisão sem fim, a célula B apenas com sua única especificidade precisa. Pode-se apontar toda a máquina para qualquer antígeno que se queira — imunizar, fundir, selecionar, clonar — e sai uma linha de produção renovável para um único anticorpo definido. O artigo de 1975 na Nature descreveu a receita em uma página e meia.

A Fundação Nobel chamou mais tarde a produção de hibridomas de um dos avanços metodológicos mais importantes da biomedicina dos anos 1970: os anticorpos monoclonais abriram novos campos de pesquisa, possibilitaram o diagnóstico de precisão, a purificação de substâncias como o interferon por cromatografia de afinidade e as primeiras tentativas de tratar doenças e rejeição de transplantes.

Fundir uma célula produtora de anticorpos com um câncer que nunca morre

Cada progenitor fornece exatamente o que falta ao outro, de modo que o híbrido é mais viável do que qualquer uma das linhagens parentais: imortalidade mais especificidade escolhida em um único genoma.

O resultado é predeterminado — escolhe-se o antígeno primeiro e fabrica-se a sonda depois, invertendo a antiga ordem de produzir soro e descobrir a que ele se liga.

Cultivar colônias a partir de células únicas diluídas garante que cada lote futuro seja geneticamente idêntico, o que é reprodutibilidade em escala industrial.

Era uma plataforma, não um reagente: a mesma receita de quatro etapas funciona para qualquer alvo, de modo que um método gerou diagnósticos, purificação e medicamentos.

Duas fraquezas podem se anular: uma célula que conhece o alvo mas morre, e uma célula que vive mas não conhece nada. Reunir forças complementares em um híbrido deliberado é um movimento de design reutilizável.

Köhler e Milstein dividiram o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1984 com Niels Jerne. Os anticorpos monoclonais passaram da Coleção de Culturas para testes de gravidez domésticos, ensaios diagnósticos, purificação por afinidade e, a partir de meados dos anos 1980, medicamentos terapêuticos; tornaram-se uma das maiores classes de medicamentos modernos. O caso REMSIMA da Celltrion neste arquivo — o primeiro monoclonal biossimilar aprovado na Europa — é uma consequência posterior da mesma técnica de 1975.