ケーラーとミルスタインはB細胞をがん細胞と融合させ、モノクローナル抗体を大量生産した

すべてのBリンパ球は、一つの標的に磨き上げられたちょうど一種類の抗体を作る。そして、終末分化した白血球であるため、培養中に数日で死ぬ。骨髄腫細胞は抗体産生系統の腫瘍であり、培養皿の中で永遠に増殖するが、その抗体が何に結合するかを誰も知らない。何十年もの間、生物医学研究者はその組み合わせを望んでいた。すなわち、自分たちが選んだ標的に対して作られた抗体を無限量に得ることである。免疫した動物の血清からは、代わりに数千種の抗体からなる雑多でロットごとに変動する混合物しか得られなかった。

1975年、ケンブリッジのMRC分子生物学研究所で、ポスドクのジョルジュ・ケーラーと彼のグループリーダーであるセーサル・ミルスタインがその組み合わせを現実のものにした。彼らはマウスを免疫し、その抗体産生脾細胞を取り出し、培養骨髄腫細胞と融合させた。そのハイブリッド——ハイブリドーマ——は腫瘍のように生存し分裂しながら、B細胞によって指定された抗体を分泌した。選択の仕組みによりハイブリッド細胞は増殖できる一方、融合していない骨髄腫は死滅した。次にハイブリッドを希釈して単一細胞からコロニーが増殖するようにし、目的の抗体を分泌するクローンが同定された。

その優雅さは分業にある。骨髄腫は生存と無限の分裂だけを提供し、B細胞はその一つの正確な特異性だけを提供する。この機械全体を好きな抗原に向けることができる——免疫し、融合し、選択し、クローン化する——そして単一の定義された抗体のための再生可能な生産ラインが生まれる。1975年のNature論文はそのレシピを1ページ半で記述した。

ノーベル財団は後に、ハイブリドーマ作製を1970年代の生物医学における最も重要な方法論的進歩の一つと呼んだ。モノクローナル抗体は新たな研究分野を開き、精密診断、アフィニティクロマトグラフィーによるインターフェロンのような物質の精製、そして疾患や移植拒絶の治療への初期の試みを可能にした。

抗体細胞を、決して死なないがんと融合させる

それぞれの親が相手に欠けているものを正確に供給するため、ハイブリッドはどちらの親系統よりも生存可能である。すなわち、一つのゲノムの中に不死性と選択された特異性が共存する。

出力はあらかじめ決まっている。まず抗原を選び、その後でプローブを製造するのであり、血清を作ってからそれが何に結合するかを調べるという従来の順序を逆転させる。

希釈した単一細胞からコロニーを増殖させることで、将来のすべてのロットが遺伝的に同一であることが保証され、これは産業規模での再現性である。

それは試薬ではなくプラットフォームであった。同じ4段階のレシピがどんな標的にも機能するため、一つの方法が診断、精製、そして薬剤を生み出した。

二つの弱点は相殺し得る。標的を知りながら死ぬ細胞と、生きながら何も知らない細胞である。意図的なハイブリッドにおいて補完的な強みを統合することは、再利用可能な設計手法である。

ケーラーとミルスタインはニールス・イェルネとともに1984年のノーベル生理学・医学賞を共有した。モノクローナル抗体は培養コレクションから家庭用妊娠検査薬、診断アッセイ、アフィニティ精製へと移り、1980年代半ばからは治療薬となった。それらは現代医薬品の最大級のクラスの一つとなった。本アーカイブのセルトリオンREMSIMAの事例——ヨーロッパで承認された最初のバイオシミラー・モノクローナル抗体——は、同じ1975年の技術の下流の帰結である。