쾰러와 밀스타인은 B세포를 암세포와 융합하여 단일클론항체를 대량 생산했다

모든 B 림프구는 정확히 하나의 항체를 만들며, 그 항체는 하나의 표적에 맞추어져 있다. 그리고 최종적으로 특화된 백혈구이기 때문에 배양 조건에서 며칠 안에 죽는다. 골수종 세포는 항체 생성 계통의 종양으로, 배양 접시에서 영원히 자라지만 그 항체가 무엇에 결합하는지는 아무도 모른다. 수십 년 동안 생의학 연구자들은 이 둘의 조합을 원했다. 즉, 자신들이 선택한 표적에 대해 만들어진 항체를 무한한 양으로 얻는 것이었다. 면역화된 동물의 혈청은 대신 수천 가지 항체가 뒤섞인, 배치마다 달라지는 지저분한 혼합물을 제공했다.

1975년, 케임브리지의 MRC 분자생물학 연구소에서 박사후 연구원이던 조르주 쾰러와 그의 그룹 리더였던 세사르 밀스타인은 이 조합을 현실로 만들었다. 그들은 생쥐를 면역화하고, 그 항체 생성 비장 세포를 채취하여 배양된 골수종 세포와 융합했다. 잡종 세포, 즉 하이브리도마는 종양처럼 생존하고 분열하면서 B세포가 지정한 항체를 분비했다. 선택 배양 조건은 잡종 세포는 증식하게 하면서 융합되지 않은 골수종은 죽게 했다. 그런 다음 잡종 세포를 희석하여 단일 세포에서 콜로니가 자라게 했고, 원하는 항체를 분비하는 클론을 확인했다.

이 방법의 우아함은 역할 분담에 있다. 골수종은 생존과 끝없는 분열만 제공하고, B세포는 자신의 정확한 특이성만 제공한다. 원하는 어떤 항원에도 이 전체 기계를 겨냥할 수 있다. 즉, 면역화하고, 융합하고, 선택하고, 클론화하면 단일하고 정의된 항체를 위한 재생 가능한 생산 라인이 나온다. 1975년 《네이처》 논문은 이 방법을 한 장 반 분량으로 설명했다.

노벨 재단은 나중에 하이브리도마 생산을 1970년대 생의학에서 가장 중요한 방법론적 진전 중 하나라고 불렀다. 단일클론항체는 새로운 연구 분야를 열었고, 정밀 진단을 가능하게 했으며, 친화성 크로마토그래피를 통한 인터페론 같은 물질의 정제와 질병 및 이식 거부 반응 치료의 초기 시도들을 가능하게 했다.

항체 세포를 결코 죽지 않는 암세포와 융합하다

각 부모 세포는 상대가 결여한 것을 정확히 제공하므로, 잡종은 어느 부모 계통보다 더 생존력이 있다. 즉, 불멸성과 선택된 특이성이 하나의 게놈 안에 있다.

결과물은 미리 정해져 있다. 먼저 항원을 고르고 나중에 탐침을 제조하므로, 혈청을 만들고 나서 그것이 무엇에 결합하는지 알아내던 예전의 순서를 뒤집는다.

희석된 단일 세포에서 콜로니를 키우면 모든 향후 배치가 유전적으로 동일함이 보장되며, 이는 산업 규모의 재현성이다.

이것은 시약이 아니라 플랫폼이었다. 동일한 네 단계 방법이 어떤 표적에도 통하므로, 하나의 방법이 진단, 정제, 약물을 탄생시켰다.

두 가지 약점은 상쇄될 수 있다. 표적을 알지만 죽는 세포와, 살아 있지만 아무것도 모르는 세포가 그것이다. 의도적인 잡종 안에서 상호 보완적인 강점을 결합하는 것은 재사용 가능한 설계 전략이다.

쾰러와 밀스타인은 닐스 예르네와 함께 1984년 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했다. 단일클론항체는 배양 수집품에서 가정용 임신 테스트기, 진단 분석, 친화성 정제, 그리고 1980년대 중반부터는 치료 약물로 옮겨 갔으며, 현대 의약품의 가장 큰 부류 중 하나가 되었다. 이 아카이브의 셀트리온 렘시마 사례, 즉 유럽에서 승인된 최초의 단일클론 바이오시밀러는 같은 1975년 기법의 하류 결과물이다.