Köhler y Milstein fusionaron células B con cáncer para producir anticuerpos monoclonales en masa

Cada linfocito B produce exactamente un anticuerpo, afinado para un único objetivo; pero, al ser una célula sanguínea blanca terminalmente especializada, muere en pocos días en cultivo. Las células de mieloma, tumores de líneas productoras de anticuerpos, crecen indefinidamente en una placa, pero nadie sabe qué anticuerpo se une a ellas. Durante décadas, los investigadores biomédicos quisieron la combinación: cantidades ilimitadas de un anticuerpo dirigido contra un objetivo que ellos hubieran elegido. En cambio, los sueros de animales inmunizados daban mezclas desordenadas y variables entre lotes de miles de anticuerpos.

En 1975, Georges Köhler, un posdoctorado, y César Milstein, su jefe de grupo, en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge, hicieron realidad la combinación. Inmunizaron a un ratón, tomaron sus células del bazo productoras de anticuerpos y las fusionaron con células de mieloma cultivadas. Los híbridos —hibridomas— sobrevivían y se dividían como el tumor mientras secretaban el anticuerpo dictado por la célula B. Los arreglos de selección permitían que las células híbridas se multiplicaran pero mataban los mielomas no fusionados; luego los híbridos se diluían de modo que las colonias crecieran a partir de células individuales, y se identificaban los clones que secretaban el anticuerpo deseado.

La elegancia está en la división del trabajo: el mieloma aporta solo la supervivencia y la división sin fin, la célula B solo su única especificidad precisa. Se puede apuntar toda la maquinaria hacia cualquier antígeno que se desee —inmunizar, fusionar, seleccionar, clonar— y sale una línea de producción renovable para un único anticuerpo definido. El artículo de Nature de 1975 describió la receta en una página y media.

La Fundación Nobel calificó más tarde la producción de hibridomas como uno de los avances metodológicos más importantes en biomedicina de la década de 1970: los anticuerpos monoclonales abrieron nuevos campos de investigación, permitieron el diagnóstico de precisión, la purificación de sustancias como el interferón mediante cromatografía de afinidad y los primeros intentos de tratar enfermedades y el rechazo de trasplantes.

Fusionar una célula productora de anticuerpos con un cáncer que nunca muere

Cada progenitor aporta exactamente lo que al otro le falta, de modo que el híbrido es más viable que cualquiera de las líneas parentales: inmortalidad más especificidad elegida en un solo genoma.

El resultado está predeterminado: se elige primero el antígeno y se fabrica después la sonda, invirtiendo el antiguo orden de producir suero y averiguar a qué se une.

Cultivar colonias a partir de células individuales diluidas garantiza que cada lote futuro sea genéticamente idéntico, lo que constituye reproducibilidad a escala industrial.

Fue una plataforma, no un reactivo: la misma receta de cuatro pasos funciona para cualquier objetivo, así que un método dio origen a diagnósticos, purificación y fármacos.

Dos debilidades pueden anularse: una célula que conoce el objetivo pero muere, y una célula que vive pero no conoce nada. Reunir fortalezas complementarias en un híbrido deliberado es una estrategia de diseño reutilizable.

Köhler y Milstein compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1984 con Niels Jerne. Los anticuerpos monoclonales pasaron de la colección de cultivos a las pruebas de embarazo domésticas, los ensayos diagnósticos, la purificación por afinidad y, desde mediados de la década de 1980, a los fármacos terapéuticos; se convirtieron en una de las clases más grandes de medicamentos modernos. El caso REMSIMA de Celltrion en este archivo —el primer monoclonal biosimilar aprobado en Europa— es una consecuencia posterior de la misma técnica de 1975.