弗雷明汉心脏研究：数十年观察一座小镇，发明了“危险因素”

20世纪40年代，心脏病已是美国的头号杀手，但医学界却说不清谁会患病。真正震动人心的事件是富兰克林·罗斯福——多年来被告知他的高血压是良性的——于1945年死于高血压性心脏病和中风。1948年，国会拨款资助国家心脏研究所开展首个大规模心血管疾病流行病学研究，马萨诸塞州弗雷明汉镇赢得了这项研究：它离波士顿的医院足够近，当地医生也热情支持。计划是从该镇约1万名成年人中招募6,000人。

研究设计本身就是创新。1948年至1952年间，5,209名年龄在28至62岁之间的居民入组——女性占55%，超过一半，这在当时很不寻常。每个人都接受了全面检查，并每两年复查一次，无限期持续。参与者没有得到任何健康建议；诊断结果转而告知他们的私人医生，这样研究就不会改变它正在观察的行为。胆固醇、血压、体重、吸烟等指标被记录在那些大多感觉良好的健康人身上。

这个赌注在延迟之后得到了回报。1957年的早期发现将高血压和胆固醇与未来的心脏病联系起来；1961年，该研究在主任威廉·B·卡内尔主持下发表的六年随访，把两个新词带入了医学：危险因素。胆固醇升高、血压升高和左心室肥厚各自都能预测冠状动脉事件，而且——同样重要的是——随着危险因素数量的增加，风险会叠加。预防心脏病学正是从这篇论文开始的。这个队列从未停止：1971年，参与者的子女组成了5,124人的新队列；2002年，第三代4,095人加入。

在疾病发作之前测量风险，然后等待数十年

病例对照研究在疾病出现后才开始，并且依赖记忆；前瞻性队列在结局发生前记录暴露情况，消除了回忆偏倚和反向因果的疑虑。

整个小镇而非一家诊所提供了愿意在数十年间持续前来随访的志愿者，人数足够多——女性也足够多——使研究结果具有普遍性。

每两年复查一次使发病率本身变得可测量：得到的是率，而不仅仅是比值，因此风险可以被量化并组合，而不仅仅是关联。

将检查结果通过参与者自己的医生传达，使研究不会改变它旨在观察的行为。

当原因隐藏在过往之中时，建立一个观察未来到来的面板。固定人群，反复测量一切，让结局自然累积。

弗雷明汉研究成为世界上运行时间最长的心血管研究，也是关于心脏病知识最高产的单一来源；它的词汇——危险因素——如今已是日常语言。源自弗雷明汉的风险评分指导临床指南数十年，如今在美国推荐的汇总队列方程也源自同一理念。该研究在人口学上自我更新，1971年招募参与者的子女，2002年招募他们的子女，并在第一位志愿者加入75年多之后仍在检查各队列。