MIT 的 PottsMPNN 超越天然序列，改進了蛋白質設計

蛋白質設計流程通常先固定一個目標結構，再要求模型生成能摺疊成該結構的胺基酸序列。這個領域過去常以天然序列回復率來評分結果，也就是模型能否重現演化所選出的序列。這項指標獎勵與自然的相似性，但對於結構沒有天然序列的真正新穎蛋白質，這種評分方式就行不通。

MIT 生物學系開發了 PottsMPNN，改為對序列—能量景觀建模：也就是胺基酸身分與蛋白質穩定性之間的關係。其訓練方法對蛋白質結構加入噪聲，以減少對天然序列的模仿；對 20 種胺基酸的成對交互作用建模；並輸入演化上相關的序列集，讓模型學會不同序列可以採用同一種摺疊。

所報告的結果是更好的設計目標與更好的行為：PottsMPNN 在降低天然序列模仿的同時，改善了結構相容性與能量預測，包括對新穎蛋白質的情況，並改善了對突變對穩定性影響的預測。這項研究讓蛋白質設計從問「它有沒有複製演化？」轉向問「它會不會摺疊並保持穩定？」

最佳化可摺疊性，而非天然序列回復率

新穎結構沒有天然序列可供複製，因此回復率不能作為成功與否的檢驗。

噪聲使模型不至於過度擬合演化所選出的序列。

成對的胺基酸交互作用對決定穩定性的物理依賴關係建模。

相關序列家族教會模型：多種序列可以實現同一種摺疊。

如果某個基準獎勵與歷史的相似性，它就可能懲罰有用的新穎性。應以因果約束取而代之——在此即可摺疊性與序列—能量擬合——並訓練模型去探索它。

作者表示，這個框架可以針對特定任務進行微調，例如預測突變的後果。它更大的前景在於一套設計流程，能夠提出有用的、自然界原本沒有的新蛋白質，而不需要以天然序列作為模板。