MIT의 PottsMPNN, 자연 서열을 넘어선 단백질 설계 개선

단백질 설계 파이프라인은 흔히 목표 구조를 고정한 뒤, 그 구조로 접히는 아미노산 서열을 생성하도록 모델에 요청합니다. 이 분야는 종종 결과를 자연 서열 복원율, 즉 모델이 진화가 선택한 서열을 재현할 수 있는지로 평가해 왔습니다. 이 지표는 자연과의 유사성을 보상하지만, 자연 서열이 존재하지 않는 구조를 가진 진정으로 새로운 단백질에서는 무너집니다.

MIT 생물학과는 서열-에너지 지형, 즉 아미노산 정체성과 단백질 안정성 사이의 관계를 모델링하기 위해 PottsMPNN을 개발했습니다. 훈련 방식은 단백질 구조에 노이즈를 추가해 자연 서열 모방을 줄이고, 20개 아미노산 전반의 쌍별 상호작용을 모델링하며, 진화적으로 관련된 서열 집합을 입력해 모델이 서로 다른 서열이 동일한 폴드를 채택할 수 있음을 학습하도록 합니다.

보고된 결과는 더 나은 설계 목표와 더 나은 동작입니다. PottsMPNN은 자연 서열 모방을 줄이면서 구조 적합성과 에너지 예측을 개선하며, 새로운 단백질의 경우에도 그러하고, 안정성에 대한 돌연변이 효과 예측도 개선합니다. 이 연구는 단백질 설계를 ‘진화를 복사했는가?’라고 묻는 것에서 ‘접히고 안정하게 유지될 것인가?’라고 묻는 것으로 옮깁니다.

자연 서열 복원율이 아니라 접힘성을 최적화하라

새로운 구조에는 복사할 자연 서열이 없으므로 복원율은 성공의 시험 기준이 될 수 없습니다.

노이즈는 모델이 진화가 선택한 서열에 과적합하는 것을 억제합니다.

아미노산 간 쌍별 상호작용은 안정성을 결정하는 물리적 의존성을 모델링합니다.

관련 서열 패밀리는 여러 서열이 하나의 폴드를 실현할 수 있음을 가르칩니다.

벤치마크가 역사와의 유사성을 보상한다면, 그것은 유용한 참신함을 처벌할 수 있습니다. 이를 인과적 제약, 여기서는 접힘성과 서열-에너지 적합성으로 대체하고, 모델이 그것을 탐구하도록 훈련하십시오.

저자들은 이 프레임워크가 돌연변이의 결과를 예측하는 것과 같은 특정 작업에 맞게 미세 조정될 수 있다고 말합니다. 더 큰 가능성은 자연 서열을 템플릿으로 필요로 하지 않고 자연에 없던 유용한 단백질을 제안할 수 있는 설계 파이프라인입니다.