MIT的PottsMPNN超越天然序列，改进蛋白质设计

蛋白质设计流程通常先确定目标结构，然后让模型生成能折叠成该结构的氨基酸序列。该领域常以天然序列恢复率——即模型能否再现进化选择的序列——来评估结果。这一指标奖励与自然的相似性，但对于结构上没有天然序列的全新蛋白质，它就行不通了。

MIT生物系开发了PottsMPNN来模拟序列-能量关系：即氨基酸特性与蛋白质稳定性之间的关系。训练方法向蛋白质结构添加噪声以减少对天然序列的模仿，对20种氨基酸的成对相互作用建模，并输入进化相关的序列集，让模型学会不同序列可以采用相同的折叠。

报告的结果是更好的设计目标和更好的行为：PottsMPNN降低了天然序列相似性，同时改善了结构兼容性和能量预测，包括对新型蛋白质的预测，并改进对突变影响稳定性的预测。这项研究将蛋白质设计从问“它是否复制了进化”转向问“它能否折叠并保持稳定”。

优化可折叠性，而非天然序列恢复

新结构没有天然序列可复制，因此恢复率不能作为成功标准。

噪声阻止模型过度拟合进化选择的序列。

成对氨基酸相互作用模拟了决定稳定性的物理依赖性。

相关序列家族表明多个序列可以实现同一折叠。

如果基准奖励与历史的相似性，它可能惩罚有用的新颖性。用因果约束——这里指可折叠性和序列-能量匹配——来替代它，并训练模型去探索。

作者表示，该框架可以针对特定任务进行微调，例如预测突变后果。其更大的前景是一个无需以天然序列为模板即可提出有用的、自然界不存在的新蛋白质的设计流程。