MITのPottsMPNNは天然配列を超えてタンパク質設計を改善した

タンパク質設計のパイプラインはしばしば、標的構造を固定したうえで、その構造に折りたたまれるアミノ酸配列を生成するようモデルに求める。この分野では従来、その結果を天然配列回収率、すなわちモデルが進化が選んだ配列を再現できるかどうかで評価することが多かった。この指標は自然への類似性を報いるが、天然配列を持たない構造を持つ真に新規なタンパク質では破綻する。

MIT生物学部は、配列とエネルギーの景観、すなわちアミノ酸の同一性とタンパク質の安定性の関係をモデル化するためにPottsMPNNを開発した。学習のレシピは、タンパク質構造にノイズを加えて天然配列の模倣を減らし、20種類のアミノ酸にわたるペアワイズ相互作用をモデル化し、進化的に関連する配列セットを入力することで、異なる配列が同じ折りたたみを取れることをモデルに学習させる。

報告された結果は、より良い設計目標とより良い挙動である。PottsMPNNは天然配列の模倣を減らしつつ、新規タンパク質を含めて構造適合性とエネルギー予測を改善し、安定性に対する変異の影響の予測も改善する。この研究は、タンパク質設計を「進化をコピーしたか？」と問うことから、「折りたたまれて安定に保たれるか？」と問うことへと移行させる。

天然配列の回収率ではなく、折りたたみやすさを最適化する

新規構造にはコピーすべき天然配列が存在しないため、回収率を成功の判定基準にはできない。

ノイズは、モデルが進化によって選択された配列に過剰適合するのを抑える。

アミノ酸のペアワイズ相互作用は、安定性を決定する物理的な依存関係をモデル化する。

関連配列ファミリーは、複数の配列が一つの折りたたみを実現できることを教える。

ベンチマークが歴史への類似性を報いるなら、それは有用な新規性を罰することになりうる。それを因果的な制約、ここでは折りたたみやすさと配列とエネルギーの適合に置き換え、モデルがそれを探索するように学習させる。

著者らは、この枠組みは変異の結果を予測するなど特定のタスク向けに微調整できると述べている。より大きな可能性は、天然配列をテンプレートとして必要とせずに、自然にとって新規で有用なタンパク質を提案できる設計パイプラインである。