Solexa并行读取数十亿个微小DNA片段，Illumina买下了这项技术

到人类基因组计划完成时，其原始序列在数百台毛细管测序仪上历时多年产生，成本约为3亿美元；而到了2007年，用同样的方法测定一个人的基因组仍需约1000万美元。显而易见的下一步是蛮力：更多毛细管、更长的读长、更大的预算。

剑桥化学家Shankar Balasubramanian和David Klenerman于1998年6月创立Solexa，押注的却是相反的方向。他们的可逆终止化学使用3'-O-叠氮甲基荧光核苷酸，使每个掺入循环基本进行到底而不会过度掺入，并且经过改造的聚合酶能接受这些非天然碱基；成像之后，封闭基团和染料被切掉，下一个循环随即开始。缺失的一环——通过桥式扩增将每个表面结合的片段扩增成明亮的克隆簇——来自Solexa在推出前整合的固相菌落工作。

2008年的验证成果发表在《自然》上：从一个约鲁巴男性基因组中获得了135 Gb的序列，在六台Genome Analyzer上八周内完成，耗材成本约为25万美元，平均深度40.6倍，覆盖了参考序列的99.9%以上，另有400万个SNP和40万个结构变异。在一个测试BAC上，一致性准确率超过99.999%。

Solexa为了维持资金，于2005年反向并入Lynx Therapeutics；2007年1月26日，Illumina完成了一项换股合并，使其成为全资子公司，《卫报》后来称这笔交易约为6.5亿美元。Genome Analyzer于当年出货，成本曲线此后再未回头：2014年每个基因组约1万美元，2022年降至600美元，而Illumina占据测序市场约80%的份额。

数百万条短读长并行，胜过一条长读长

大规模并行——每次运行对数千万个菌落成像——取代了成群的毛细管机器，因此通量随光学和化学而扩展，而不是随占地面积扩展。

人类参考基因组已经存在，所以短读长不再是一种缺陷：比对取代了长读长原本所要做的组装。

可逆的3'封闭使每个循环基本进行到底，使单碱基准确率足够高，从而能做出像99.999%这样的一致性判定。

Illumina买下了这项技术，而不是与它赛跑，把一家资金紧张的剑桥初创公司的化学变成了独此一家的市场。

当通量是瓶颈时，缩小工作单元并让数百万个并行运行。一个廉价、不完美的操作加上一张外部图谱，可以胜过完美而昂贵的操作。

Illumina沿着SBS曲线走向近乎垄断：2014年约占测序仪市场的70%，到2022年约占80%，当时NovaSeq X将通量提升到每年2万个基因组，并把价格推向每个基因组200美元。仅Broad Institute到2022年就已测序超过48.6万个基因组。廉价的基因组支撑着癌症血液检测、罕见病诊断，以及为疫苗设计播下种子的COVID-19基因组监测。Balasubramanian和Klenerman的化学是当今产生的几乎所有DNA数据的直接祖先。