#1208 1998 · Pfizer · Pharmaceuticals
Pfizer 从一个试验副作用倒推回去，找到了这款药真正能治的病
问题
Pfizer 那款治心绞痛的化合物，在试验中几乎没能降压——这偏偏正是它被立项、被设计出来要做的那件事
背景
1980 年代中期，Pfizer 位于英国 Sandwich 的化学家合成了 UK-92,480（后来命名为西地那非），这是一种通过抑制 PDE5 酶来扩张心脏周围血管、治疗心绞痛的化合物。药物研发通常是顺着来的：先定下目标疾病，再筛选或设计一个针对它的分子，然后跑试验去验证或淘汰这个化合物。在 1990 年代初的 I 期和 II 期试验中，西地那非没能完成自己的任务——它对心绞痛的效果太弱，和硝酸盐类心脏药物的相互作用又太危险，不足以支撑它继续朝心脏病方向研发下去。
按照制药研发的常规做法，这个结果就该终止项目：化合物被搁置，预算作为沉没成本一笔勾销。但参与试验的医生和护士，也一直在记录一个和试验目的无关、也没人特意去问的副作用——志愿者反复报告的自发勃起——这类数据在一项测量血压的研究里根本没地方安放，差点被当成噪音而不是信号扔掉。
换别人会怎么做
按制药业的常规做法，这个化合物就该被淘汰：试验数据明确显示它没能达到立项时定下的目标，和硝酸盐类药物的相互作用带来了实实在在的心脏风险，继续拿一个微弱的信号去追心绞痛这个方向，只会烧掉更多资金却得到同样的结果。
他们看到了什么
所谓副作用，不过是还没配到病的一种效应。常规顺序是先定病、再找分子，反过来走一样成立：先看效应，再找它已经能治的那个病。
那一手
由医生 Ian Osterloh 带队的临床团队没有直接结案，而是把这些副作用报告当成正经数据认真对待，从观察到的生理效应倒推回去，找它到底能治什么病，而不是继续正着往前找心脏病方面的用途。当时关于一氧化氮在勃起中所起作用的最新研究，正好给了他们一个机制上的解释；Pfizer 把整个试验项目调转方向，转去研究勃起功能障碍，针对这个新目标重新跑了一轮试验。
为什么管用
正向的药物研发之所以昂贵，是因为大多数候选分子在目标适应症上都会失败，每换一个新的疾病假设，又得从头跑一轮试验。西地那非在人体上的安全性和剂量已经验证过了，唯一缺的是找对目标，而这个目标的证据，恰恰就是试验本身在测试别的东西时，作为副作用留下来的。从观察到的生理反应倒推回它的成因，让 Pfizer 跳过了常规研发漏斗里要花几年才能走完的过程，因为整个行业拼命想建立的「化合物-效应」对应关系，早就闲置在安全性记录里没人用。
值了多少
1998 年 3 月 27 日，FDA 批准西地那非以 Viagra 之名用于治疗勃起功能障碍，一款被搁置的心脏病药，变成了制药史上最大的上市案例之一。
什么时候会失灵
这招只有在异常效应本身安全、可重复、有机制上的解释——而不是一次性的偶然现象——时才管用，也需要公司文化把计划外的试验数据当成线索，而不是在报告送到决策者手上之前就被当噪音过滤掉。它还要求公司愿意进入一个全新的、有时还带点污名的治疗领域，承担新的监管和营销风险，这是很多公司宁愿不打的一场内部硬仗。
后来呢
Viagra 成了「从计划外试验副作用倒推出药物新用途」的教科书案例，西地那非后来又以 Revatio 之名找到了第三种用途，治疗肺动脉高压——最终商业化用于两种和它最初立项要治的病完全无关的适应症。
资料来源
- [1]Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyondNature Reviews Drug Discovery, 2006pmc.ncbi.nlm.nih.gov