Les bactéries se défendent contre les virus grâce aux réseaux CRISPR : de courts fragments d'ARN mémorisent les envahisseurs passés et guident une nucléase vers l'ADN correspondant, que la cellule coupe ensuite. En 2012, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont montré que ce système pouvait être programmé : en fournissant un ARN guide conçu sur mesure, on pouvait diriger Cas9 pour couper des séquences d'ADN choisies dans un tube à essai.
La percée résidait dans la poignée. Là où les outils d'édition antérieurs (doigts de zinc, TALEN) exigeaient d'ingénierer une nouvelle protéine de liaison à l'ADN pour chaque cible — lent et coûteux —, CRISPR-Cas9 ne demande que la synthèse d'un nouvel ARN guide de 20 nucléotides. Le reciblage est passé de semaines d'ingénierie protéique à quelques jours de synthèse d'ARN.
La revue de Nature de 2014, rédigée par Doudna et Charpentier avec leurs collaborateurs, exposait comment la structure à deux ARN pouvait être simplifiée et comment le mécanisme pouvait être exploité pour l'ingénierie du génome dans des cellules vivantes. La combinaison de simplicité, de précision et de faible coût en a fait la méthode d'édition génétique dominante en quelques années.
Emprunter la nucléase programmable de la nature
La conception de l'ARN guide remplace l'ingénierie protéique, si bien que le reciblage est bon marché et rapide.
Le système est naturellement programmable — la spécificité réside dans une courte séquence d'ARN que chacun peut synthétiser.
Une seule nucléase fonctionne pour presque n'importe quelle cible, si bien que l'outil est général plutôt que sur mesure.
La machinerie de réparation de la cellule effectue elle-même l'édition, si bien qu'aucun moteur d'édition supplémentaire n'est nécessaire.
La partie la plus difficile d'un outil est souvent déjà résolue dans la nature — le geste habile consiste à trouver le mécanisme biologique et à y ajouter une poignée contrôlable par l'humain.
Suites
CRISPR-Cas9 est devenu l'outil standard d'édition génétique dans la biologie, la médecine et l'agriculture, et Doudna et Charpentier ont reçu le prix Nobel de chimie 2020. Un âpre litige de brevets s'en est suivi entre l'UC Berkeley et le Broad Institute au sujet de l'utilisation de CRISPR dans les cellules eucaryotes, tandis que les essais cliniques pour la drépanocytose et d'autres affections génétiques sont passés de la promesse à des thérapies approuvées.
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Les sources
- Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering Nature · nature.com ·
- CRISPR gene editing Wikipedia · en.wikipedia.org