AlphaFold predijo la forma de una proteína a partir de su secuencia en lugar de medirla

El trabajo de una proteína depende de su forma tridimensional, y conocer solo la secuencia no indica la forma. Determinar una estructura experimentalmente puede llevar a un equipo de investigación de meses a años, por lo que solo se conocían alrededor de 100.000 estructuras de proteínas únicas a pesar de los miles de millones de secuencias de proteínas.

AlphaFold de DeepMind abordó el problema de forma computacional. Se entrenó con las estructuras que los científicos ya habían resuelto, y utilizó la evolución como señal: las secuencias que comparten un ancestro común deben plegarse de forma similar, por lo que los alineamientos múltiples de secuencias contienen información sobre qué partes de una proteína están cerca unas de otras en el espacio.

La red produce entonces las coordenadas 3D de cada átomo a partir de una secuencia sola. En la evaluación ciega CASP14 fue competitiva con las estructuras experimentales para la mayoría de los objetivos y superó con creces toda la computación previa, haciendo en minutos lo que de otro modo podría llevar a un laboratorio años.

La victoria no fue un modelo más grande por sí mismo; la clave fue codificar conocimiento físico y evolutivo en la arquitectura, y luego dejar que generalizara a través del enorme espacio de proteínas no vistas.

Predecir la forma, no medir cada una

La determinación experimental de estructuras es uno de los pasos más lentos y costosos en biología, por lo que reemplazarla con predicción cambia la escala de lo que se puede estudiar.

Los alineamientos múltiples de secuencias permiten que la evolución sustituya a la medición, dando al modelo una gran señal de entrenamiento privada más allá de las pocas estructuras conocidas.

El modelo resuelve una tarea general, por lo que funciona incluso cuando nunca se ha medido una estructura similar.

La precisión casi atómica es suficiente para ser útil, convirtiendo la estructura en una entrada rutinaria en lugar de un recurso escaso.

Cuando la verdad fundamental es costosa, construir un modelo que la generalice — aprender la regla a partir de un pequeño conjunto de ejemplos en lugar de volver a medir lo mismo para cada nuevo caso.

Las estructuras de AlphaFold se publicaron para casi todo el universo conocido de proteínas, y la base de datos abierta se convirtió en una herramienta estándar en el descubrimiento de fármacos, la genómica y la investigación de enfermedades. Su enfoque ayudó a poner fin a un problema abierto de 50 años y demostró que una red profunda cuidadosamente diseñada podía extraer una regla física general a partir de datos limitados y costosos.